新型冠状病*引起消化系统表现的研究进展
作者：岳静茹1a，2，李忠霞1a，2，张姮2，乔嘉璐1a，1b（1.江汉大学a.医学院，b.医院，湖北武汉；2.医院消化内科，湖北武汉）
摘要
新型冠状病*肺炎（COVID-19）作为年新发急性呼吸道传染病，在全球范围呈现大流行趋势，继而引发了大面积的人员伤亡和严重的经济损失，对全球各国公共卫生构成了严重威胁。COVID-19已被确认是由严重急性呼吸综合征冠状病*2（SARS-CoV-2）感染引起。该病*除侵犯呼吸系统外，还侵犯消化系统，主要引起腹泻、呕吐等消化道症状及肝功能异常等表现，且部分患者以消化道症状为首发表现，同时也有部分研究表明在患者粪便中也能检测到病*RNA存在，甚至可在粪便中直接找到病*。结合现有诊治指南及国内外文献资料，就COVID-19伴发消化系统表现的临床症状、发病机制、治疗及粪口传播进行综述，以期为临床医护人员预防和治疗COVID-19提供参考。
关键词
COVID-19；SARS-CoV-2；胃肠道感染；肝损伤；粪口传播
年底由严重急性呼吸综合征冠状病*2（SARS-CoV-2）感染引发的肺炎疫情开始爆发，数个月内就在全球范围迅速蔓延开来［1］。截至目前，已有多个国家和地区受到新型冠状病*肺炎疫情影响，累计确诊病例突破千万例［2］。SARS-CoV-2与急性呼吸系统综合征冠状病*（SARS-CoV）十分相似，二者同属β冠状病*［3］，其结合受体均为血管紧张素转换酶2（angiotensinconvertingenzyme2，ACE2）［4］，该受体广泛分布于肺、回肠、肾脏等多个组织之中［5-6］，并且还可在肝细胞和胆管上皮细胞特异性表达［5，7-9］，这提示SARS-CoV-2除了损伤呼吸系统外，还可能引起消化系统损伤。本文从SARS-CoV-2引起消化系统损伤表现的临床症状、可能机制、临床治疗及粪口传播等方面的相关研究进行总结和阶段性综述。
1消化系统症状
1.1肝功能异常
COVID-19引起的肝功能异常可见于病程的各个阶段，主要表现在天冬氨酸转氨酶（aspar?tateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、总胆红素（totalbiliru?bin，TBil）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）异常［10］。Chen等［11］收治的99例患者中，43例（43.40%）患者出现了不同程度的肝功能损伤，ALT、AST、TBil指标升高的发生率分别为28%、35%、18%，白蛋白降低的发生率达98%。同时，Guan等［12］在例患者中发现非重症患者中有18.2%的AST水平升高，重症患者中有39.4%的AST水平升高，而ALT升高在非重症患者中为19.8%，重症患者中为28.1%。另一项基于51例COVID-19患者的回顾性队列研究［13］显示，COVID-19患者肝功能损害发生率为56.9%（29/51），危重型患者高达90.9%（10/11）有肝功能损害。这些数据表明肝损害在重症、危重症患者中发生率更高，提示肝损伤的发生率与疾病严重程度呈正相关。因此，推测肝功能损伤可以作为判定COVID-19患者病情进展的潜在指标，同时应该在COVID-19患者治疗过程中对肝功能的监测引起重视，特别是在重症及危重症患者中，警惕患者可能出现的病情恶化，并及时针对病*引起的肝损伤进行治疗和护理。
1.2胃肠道表现
COVID-19患者除了表现出肝功能异常，也伴随有胃肠道症状。在对例患者的回顾分析中发现，消化系统表现的总患病率为18%，其中最常见的症状是厌食症，其次是腹泻、恶心或呕吐以及腹痛不适［14］。郭远美等［15］收治的例COVID-19确诊患者中有70例（10.6%）患者伴有腹泻症状。方丹等［16］对武汉地区COVID-19住院患者的消化系统表现进行分析，发现79.1%的患者发病1~10d后出现消化道症状，其中出现恶心、腹泻、呕吐、腹痛症状的比例分别为29.4%、22.2%、15.9%、6.0%。在对河南省信阳地区例成人COVID-19患者的回顾性分析中发现8例以消化道症状为首发或伴随症状，其中包括腹泻7例、恶心呕吐1例，发生率为7.55%［17］。美国首例COVID-19患者病程记录中显示，该患者入院前就表现出恶心和呕吐症状，入院后的第2天又出现腹泻和腹部不适等症状，肝功能（包括ALP、AST、ALT）也出现异常［18］。在另一个由例来自浙江省的患者组成的大队列中，11.4%的患者出现了恶心、呕吐和腹泻等至少一种消化系统症状［19］。
值得注意的是，这种“非典型”病例发病就诊时仅表现为胃肠道症状，无发热和呼吸系统表现［20-21］。同样，Pan等［22］也收治了数例“非典型”病例，在治疗过程中发现，住院患者当中具有消化系统症状的比没有消化系统症状的预后可能更差一些（出院率34.3%vs.60%）。这些临床统计结果说明SARS-CoV-2也容易侵入消化系统组织。因此在COVID-19患者的临床诊断和确诊过程中，医生应多注意以腹泻、呕吐为初始症状的患者，并在治疗期间及时对出现腹泻或其他肠道感染相关症状的患者进行综合诊治。
2COVID-19引起消化系统损伤的机制
2.1肝损伤机制
2.1.1全身炎症反应研究［10，23］发现，一些COVID-19患者早期症状并不明显，后期病情恶化，很快出现了多器官功能衰竭，患者血清中IL-2受体（IL-2R）与IL-6水平明显升高［13］，且随着COVID-19临床分型的加重而更加明显，这些现象很可能与细胞因子风暴综合征（cytokinestormsyndrome，CSS）有关。CSS是由感染或非感染性疾病引发机体淋巴细胞和巨噬细胞持续激活，导致大量炎性细胞因子分泌，引起机体组织中产生细胞因子风暴。CSS发生后，可导致一系列继发炎症反应，释放大量炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素等。其中IL-1与TNF-α可上调肝细胞、淋巴细胞膜表面的黏附分子的表达；IL-1还对肝脏巨噬细胞和T细胞的活化和增殖造成免疫效应连锁放大，导致肝损伤［24］。CSS还可导致急性呼吸窘迫综合征及全身炎症反应综合征，引起更多细胞损伤、坏死，最终不仅导致肺损伤，也可损伤肝脏、心肌、肾脏等多个脏器［25］。这些研究结果提示全身炎症反应可能是引起COVID-19患者肝损伤的原因之一。
2.1.2病*感染直接引起肝损伤临床病理活检显示，COVID-19患者肝组织中灶状坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血并有微血栓形成［26］。这些病理改变为SARS-CoV-2介导肝损伤提供了证据。同时在电子显微镜下可观察到肝细胞内存在典型的新型冠状病*颗粒，并表现出细胞病变效应［27］。说明病*可能直接侵入肝细胞造成肝损伤。此外，ACE2也存在于胆管细胞中，而且在胆管细胞的表达水平明显高于肝细胞，推测SARS-CoV-2可能通过结合胆管上皮细胞ACE2影响肝功能和胆汁排泄［5］；另有研究认为胆管上皮细胞可表达ACE2并去分化增殖成为新的肝细胞，使ACE2在肝组织中的表达上调，从而导致SARS-CoV-2感染新生肝细胞而加重肝损伤。这些研究结果表明，COVID-19患者肝损伤可能是由病*直接感染肝细胞和胆管细胞介导的。
2.1.3药物导致的肝损伤现仍无明确有效的抗病*药物治疗COVID-19，临床中多使用阿比多尔、奥司他韦、瑞德西韦和洛匹那韦等进行治疗，尤其是重型和危重型患者大多应用了多种药物联合治疗。有调查结果显示，超过半数的患者静脉应用了抗生素治疗［12］。此外，有些患者还接受多种中药及其他对症支持治疗的药物。如其中一些抗病*药物（洛匹那韦/利托那韦）、退热药（对乙酰氨基酚）、抗生素（大环内酯类、喹诺酮类）等都有引起肝损伤的风险。美国12例COVID-19患者中有3例在临床恶化时接受了瑞德西韦治疗后出现肝酶升高［28］。因此，COVID-19患者出现的肝损伤也可能与所使用的药物或药物间的相互作用有关。
2.1.4缺血缺氧再灌注损伤临床中COVID-19患者多伴有不同程度的低氧血症，其中40%以上的患者需要进行氧疗［12］。同时COVID-19所致急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍等并发症引发的缺氧、休克可引起肝脏缺血缺氧再灌注损伤。研究［29］发现，在肝脏功能损伤研究模型中可见由缺血缺氧引起的肝细胞死亡与炎症细胞浸润，提示在休克或缺氧条件下肝细胞因三磷酸腺苷（ATP）耗竭、生存信号受到抑制而死亡。另外，缺血再灌注过程中活性氧生成增加，活性氧通过激活转录因子从而释放更多促炎因子导致肝脏进一步损伤［30］。*傲等［23］和Hu等［31］也认为肝损伤可继发于急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征以及多脏器功能障碍等并发症，引起缺血、休克致使肝脏发生缺血再灌注损伤。因此，肝脏缺血缺氧再灌注损伤可能是造成COVID-19合并肝损伤的原因之一。
2.2胃肠道损伤的机制
SARS-CoV-2经ACE2入侵受体细胞［32］，而ACE2除了在肺组织中较高表达，也在小肠、十二指肠高表达，还在结肠和肝脏有表达［33］，表明SARS-CoV-2能直接入侵消化道靶器官，而COVID-19患者的病理结果也显示，食管、胃和肠上皮均有不同程度变性坏死及脱落［17］。进一步研究发现，ACE2在食管黏膜中表达量很少，而在胃、十二指肠和直肠上皮的腺细胞中大量表达［34］。同时由于ACE2有调节肠道氨基酸平衡，调节肠道微生物群，并影响抗菌肽表达的功能，因此ACE2缺失会显著增加上皮损伤所致肠道炎症的易感性［35］。此外，有研究［36］发现，ACE2抑制剂能够显著改善葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠肠道炎症，因此推测SARS-CoV-2可能通过肠道中的ACE2受体损害肠黏膜屏障，造成对肠道的损害［37］。
3COVID-19消化系统损伤的治疗探索
3.1COVID-19消化道损害的治疗探索
3.1.1慎用抗菌药物及抗病*药物COVID-19患者主要应用抗病*药物进行治疗，但也会根据经验联合使用抗菌药物。在临床工作中，COVID-19患者最常见的消化道症状是腹泻。之前对于SARS患者研究发现例患者中的38%在病程中出现过腹泻，中位持续时间为3.7d，大部分病例自愈，研究者认为部分患者的腹泻症状可能与早期大量使用抗菌药物有关［38］。一项对武汉COVID-19患者临床研究结果显示，广泛应用于COVID-19临床治疗的奥司他韦和阿比多尔引发患者腹泻发生率约为55.2%［16］。这些研究提示，高比例的抗菌药物使用可能引起抗生素相关性腹泻。在COVID-19诊疗方案中，有学者提醒避免不恰当地使用抗菌药物，尤其是联合广谱抗菌药物［39］。
《新型冠状病*肺炎消化系统诊疗专家共识》［40］建议应先区别腹泻是否由抗病*药物引起，如果应用抗病*药物后出现腹泻或原有腹泻症状加重，停药或减量后腹泻停止或减轻，可考虑为药物相关性腹泻，若腹泻症状较轻或可耐受则无需停药或换药，若症状严重不能耐受则应停药或换用其他抗病*药物。对于COVID-19相关腹泻，目前并无治疗SARS-CoV-2的特效药物，主要是对症处理。
3.1.2微生态制剂肠道菌群失衡与消化系统疾病、免疫疾病等多种疾病密切相关。在消化道表面，肠道微生态对维持人体健康十分重要，能够保护机体免受病*感染。有学者发现，肠道菌群通过调节免疫球蛋白的分泌，激活炎性小体、免疫细胞和炎性信号，最终能够调节呼吸系统的黏膜功能，防止流感病*感染［39］。一项meta分析显示，益生菌能够改善轮状病*引起的腹泻［41］，推测益生菌治疗可能改善COVID-19患者的腹泻症状［42］。COVID-19诊疗方案也推荐使用微生态调节剂如益生菌等，维持肠道微生态平衡，预防细菌继发感染［26］，来改善COVID-19患者的腹泻症状。
3.1.3ACE2相关制剂研究已证实ACE2在肠道高表达，SARS-CoV-2可通过此途径侵入肠道。有研究［35］显示，ACE2抑制剂能够调节肠道氨基酸代谢及肠道微生态，也可减轻小鼠肠道的炎症状态，这或许是治疗COVID-19的有效靶点［42］。另有研究［43］发现ACE2在肾素-血管紧张素系统和体内平衡中起着重要作用，并对急性肺损伤和具有基础疾病的COVID-19患者具有保护作用，认为增强ACE2活性的药物可能成为将来治疗COVID-19最有希望的方法之一。因此ACE2作为SARS-CoV-2侵犯消化道的重要靶点，其相关制剂可能是缓解和治疗COVID-19消化道损害的重要途径。
3.2COVID-19合并肝损伤的治疗探索
COVID-19合并肝损伤的治疗，首先是针对原发性COVID-19进行治疗，其次是针对并发症状进行治疗，如根据组织缺血缺氧程度、其他器官损伤分级，给予综合对症诊疗［44］。目前对于COVID-19的治疗尚无明确有效的抗病*药物，因此，可针对潜在肝损伤机制来制订针对性的治疗措施。新冠肺炎早期出现的肝损伤，首先考虑由病*感染的直接损伤和诱导体内的炎症反应导致。此时的治疗应以抑制炎症反应、防止炎症因子风暴、支持治疗为主。治疗上应尽早给予抗病*和支持治疗，提高患者免疫力，抑制病*复制，加速病*清除，减轻炎症反应，使用抗炎保肝药物修复损伤的肝细胞［10］。对于新冠肺炎治疗中发生或加重的肝损伤，可能与抗病*治疗引起的肝损伤有关，此时应及时停用可能引起肝损伤的药物并尽量避免使用同类药物。有研究［10］认为如果患者伴有明显的肝损伤，在治疗过程中可选择应用抗炎、降*疸、保肝类的护肝药物，主张根据危重症患者肝功能损伤的程度来适当地选用1~2种临床常用的保肝药物［23］。若急性肝损伤患者同时出现了低氧血症或休克，首先要考虑肝脏缺血缺氧再灌注损伤所致，应加强呼吸和循环支持，快速纠正低氧血症和休克，必要时需行体外膜肺氧合以改善患者血氧饱和度。出现急性肝衰竭的患者，在明确肝损伤病因基础上可参照相应的指南或共识意见进行规范［27，45-46］。在药物选择上尽量选用成分相对清楚、作用机制相对明确、质量控制规范且可靠的抗炎、保肝、利胆类药物，但其种类不宜过多，并严格掌握适应证和禁忌证［27，45，47］。
4粪口传播
在临床工作中，虽然发热、咳嗽为COVID-19的主要表现，但部分COVID-19患者也可表现为消化道症状，这提示SARS-CoV-2还存在粪口传播途径的可能。目前研究报道的传播途径主要是经呼吸道和密切接触，但也有研究［25］认为SARS-CoV-2极有可能通过粪口进行传播，因为有研究［16，48］发现部分患者以消化道症状为首发表现，而且不少患者出现了消化系统器官损伤。研究［49］表明，在新型冠状病*感染确诊患者的胃肠道、唾液和尿液中都能检测到SARS-CoV-2的RNA，而且在疾病中晚期，肛拭子的病*核酸检出阳性率高于咽拭子阳性率。美国最先报道了首例COVID-19患者在粪便中检测到SARS-CoV-2核酸的消息［18］。随后，我国学者在62个COVID-19患者的粪便样本中检测出有4个（6.5%）样本中含有SARS-CoV-2核酸，另外有部分患者直肠拭子检测也呈阳性［12］。中国疾控中心也宣布从确诊患者粪便中分离到两株病*［50］。医院也在患者粪便中发现病*核酸，且3例患者在咽拭子核酸检测转阴后，粪便核酸检测仍呈现阳性［25］。以上事实高度提示，患者粪便也可能有传染性，不能排除粪-口传播或者粪-呼吸传播成为新的传播途径的可能性。
Xiao等［34］对71例SARS-CoV-2感染患者的血清、鼻咽和口咽拭子、尿液、粪便和组织等进行病*RNA检测。其中有39例（53.42％）患者的粪便中SARS-CoV-2RNA连续1~12d呈阳性。值得注意的是，有17例（23.29％）患者的粪便标本在呼吸道样本显示阴性结果后仍显示阳性。这一发现表明，即使在呼吸道中清除病*后，患者仍可能通过大便排出病*RNA［51］。因此，Xiao等［34］强烈建议应对在院COVID-19患者或治愈患者常规进行粪便中SARS-CoV-2的rRT-PCR检测，如果粪便通过rRT-PCR检测呈阳性，应继续采取预防措施避免病*的传播。也有学者建议患者出院之前进行粪便核酸检测，若结果仍为阳性，建议患者在隔离期间应采取更彻底的手卫生规程，对马桶和水槽进行彻底消*，并避免与家人共享马桶。还有学者建议应扩大新型冠状病*感染患者的筛查范围以降低感染者被漏查的可能性。在公共场所应加强厕所卫生、卫生间清洁、手卫生、公共场所清洁等防护措施来切断SARS-CoV-2粪口传播以预防COVID-19［52］。
总之，COVID-19患者的消化道症状和肝损伤并不罕见，与非严重疾病的患者相比，患有严重COVID-19的患者发生胃肠道症状和肝损伤的风险更高。临床应
