注：本系列观点参考文献截止于年7月1日
一、肾是新型严重急性呼吸综合征冠状病*2型感染的靶点
有患者因慢性肾功能衰竭长期进行血液透析治疗，其病因考虑长期高血压所致，病程中急性肾衰竭（ARF）的发展是COVID-19患者生存的一个重要的负面预后指标。新型冠状病*（SevereAcuteRespiratorySyndromeCoronavirus2，SARS-CoV-2）病*可直接感染人肾小管，引起急性肾小管损伤、急性肾功能衰竭，也可能引起尿路传播。一项研究发现27.06%的COVID-9患者（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）表皮生长因子受体异常，提示SARS-CoV-2感染后急性肾损害相对常见。这一现象不同于年爆发的SARS，当时ARF虽然是最高的死亡危险因素之一，但并不常见。[1]年龄较大或合并有ARF的患者更容易发生ARF，建议对这些患者进行更密切的检查，以防止ARF的发生。对5例长期观察的COVID-9患者的动态EGFR进行了总结，发现死亡病例EGFR迅速下降，血浆肌酐和尿素浓度迅速升高，并在死亡前达到峰值。另一方面，经过利尿剂治疗的恢复期患者EGFR水平升高，但血肌酐和尿素水平持续降低，提示SARS-CoV-2介导的ARF可能是COVID-19患者多器官功能衰竭和最终死亡的主要原因之一。因此，强烈建议采用包括连续性肾脏替代疗法(CRRT)在内的潜在干预措施来保护COVID-19患者的肾功能，尤其是ARF患者，这可能是预防病死率的关键方法。
综上，肾是SARS-CoV-2感染的靶点，减少SARS-CoV-2病*感染人的急性肾小管损伤是最重要的，EGFR的改善将提高COVID-19ARF患者的生存率。[2]
二、如何应对多脏器功能衰竭[3]
危重症患者病情进展迅速，针对危重症患者的脏器功能支持治疗很复杂。针对此类患者，根据上海市冠状病*病综合救治专家共识在循环功能的保护与维持方面，应实施早期积极的控制性补液原则。推荐入院后尽快评估有效容量和启动液体治疗。重型患者可根据条件选用静脉途径或经结肠途径进行液体复苏。补充的液体首选乳酸林格液。关于血管活性药物，推荐去甲肾上腺素联合多巴胺维持血管张力和增加心排量。对于发生休克的患者，首选去甲肾上腺素，建议在液体复苏同时开始应用小剂量血管活性药物，维持循环稳定并避免液体输注过多。推荐重型、危重型患者使用保护心脏的药物，尽量避免使用对心脏有抑制作用的镇静药物。对于窦性心动过缓患者，可使用异丙肾上腺素。建议对窦性心律、心率50次/min并伴有血流动力学不稳定的患者，静脉泵注小剂量异丙肾上腺素或多巴胺维持心率在80次/min左右。
肾脏功能的保护：推荐尽早合理抗凝治疗和恰当的液体治疗。
糖皮质激素的应用：需谨慎使用糖皮质激素。影像学检查提示肺炎出现明显进展，静息未吸氧状态下患者SaO2≤93%或呼吸急促（呼吸频率≥30次/min）或氧合指数≤mmHg，特别是病情进展速度明显加快，面临插管风险时可加用糖皮质激素。患者在插管或ECMO支持可维持有效血氧浓度时，则建议迅速撤回糖皮质激素的使用。对于非重症患者使用甲泼尼龙，建议剂量控制在20～40mg/d，重症患者控制在40～80mg/d，疗程一般为3～6d。可根据体质量酌量增减。
对于危重型患者：符合以下任意一项者可判断为危重型。①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU监护治疗。
老年人及患有糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、极度肥胖等基础疾病者感染后易发展为重症。部分患者在发病后1周出现呼吸困难等症状，严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）及多器官功能损伤。进展至重症的时间约为8.5d。
重症COVID-19患者由于葡萄糖的有氧代谢受抑制，容易发生无氧代谢和血乳酸升高；加之常有组织低灌流，葡萄糖利用更不充分，进一步加重有氧代谢障碍和血乳酸升高[4]。重症患者多见于老年患者，合并糖尿病多见，容易发生血糖的显著升高，产生高渗性脱水、钾离子排出增多和细胞内缺钾等；能量供应不足，钠泵活性减弱，电解质分布异常。
COVID-19心脏受损的发生机制：①病*直接损伤心脏：Huang等[5]报告COVID-19患者中，12%有血超敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）明显升高，33%~73%有血谷氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同功酶（CK-MB）升高，提示病*可致急性心肌损伤。②细胞因子风暴：COVID-19重症患者的促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12和干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平升高，呈现细胞因子风暴样表现[5,6]。③血管紧张素转化酶2(ACE-2)表达下调：心脏是-nCoV感染的高风险器官。Oudit等[7]实验显示，ACE-2mRNA和蛋白水平减低与-nCoV感染心肌后巨噬细胞浸润程度相关。故推测病*感染继发ACE-2表达下调与心功能不全有关。④低氧血症及其他：COVID-19重症患者，因缺氧、肺血管痉挛、炎症及高碳酸血症，继发一过性肺动脉高压，导致严重缺氧和右心排血受限；心肌细胞缺血、缺氧及直接心肌损伤致使左心功能受损，加重肺淤血；高热、纳差、低蛋白血症等致肺内渗出增加，易继发其他病原体感染，诱发多脏器功能不全；⑤此外，长时间卧床、凝血系统激活，继发静脉血栓形成及肺栓塞等都可能参与心脏损害的病理过程。
存在高血压3级（很高危组）慢性肾功能衰竭、2型糖尿病、多器官功能衰竭的患者，临床救治非常困难。在严密监测血压的情况下可以考虑应用ACEI及血管紧张素1型受体(angiotensinIItype1receptor，AT1R)抑制剂，这有可能是降低COVID-19感染患者机体损害的有效方式；在控制血压的情况下，对其应用ACEI及AT1R抑制剂，有可能减轻患者肺部炎症反应，降低患者病死率。[8]
如何更精准地、恰到好处地、有效及时地应用现有的支持手段（如血管活性药物、容量管理、呼吸机支持、主动脉球囊反搏、ECMO和CRRT进行救治，减少COVID-19合并心功能不全的直接和间接死亡，提高救治率具有深远意义。[9]
三、危重症患者COVID-19的临床处理流程[10]
危重症患者COVID-19的临床处理流程图
COVID-19ARDS=急性呼吸窘迫综合征危重患者的临床处理。COVID-19=冠状病*病年。ECMO=体外膜氧合。HFNC=高流量鼻插管。NIV=无创通气。PaO2/FiO2=动脉氧分压与吸入氧分数之比。个人防护用品=个人防护装备。
四、中国COVID-19治疗的初步报告（包括接受ECMO、肺移植的终极治疗）
中国坚定不移的将人民群众的生命健康放在首位，不惜代价，尽收尽治，所有防疫和患者救治费用国家全额负担。为救治患者，国家不惜大规模使用ECMO和肺移植等昂贵设备和技术。在全世界率先将疫情基本消灭。作为最早爆发疫情的国家，我国的感染人数、病死人数还是病死率，在全世界都遥遥落后于欧美。但COVID-19的初步数据并不令人鼓舞。在一份报告中，[11,5,12,13]接受ECMO的28名患者中，14人死亡，9人仍在接受ECMO，只有5人成功脱机。[14]
笔者认为只有在用尽所有传统治疗策略后才应考虑ECMO。包括通气时间7天的俯卧位通气试验失败。ECMO治疗ARDS的试验结果表明，在肺保护通气模式下最大限度地提高通气参数仍有高碳酸血症的患者是死亡率最高的患者组。此外，这项研究表明，ECMO通过降低机械功率和驱动压力实现肺保护性通气。
低血氧性呼吸衰竭至少有两种表现型：正常或高顺应性的；顺应性极低伴有严重缺氧的。这些人群呼吸衰竭机制尚不清楚，肺栓塞可能是正常肺顺应性型的发病机制。这一理论概念是假设的，除非有证据指导临床医生做其他的决定，否则是否启动ECMO的决定应基于标准适应证。因此，对于肺顺应性正常的低氧血症患者，最好在出现需要ECMO的难治性呼吸衰竭之前排除肺栓塞。在肺顺应性恶化(由于潜在的病理或继发性医源性呼吸机诱导的肺损伤，或者低氧血症严重到需要实施ECMO)之前，肺顺应性正常的患者都不能实施ECMO。
如何实施？严重呼吸衰竭、有创通气时间≤7天且符合一般指导标准且无肺外器官衰竭的患者可考虑进行ECMO。随着大流行的进展，这些标准可能会进一步完善。ECMO可能通过两种机制提供益处。第一个是在传统策略无效时改善氧合。第二种机制对于肺顺应性差的患者来说可能更重要，就是促进“静息通气”。
一些中心将ECMO候选者运送到ECMO中心后进行评估；专家常规呼吸管理；回溯诊疗过程；以及考虑置管和启动ECMO治疗。但是，ECMO建立消耗大量医疗资源，且需患者在进入中心内才能做出决定，这使得ECMO临床医生能够更好地评估和个性化除ECMO之外的其他潜在挽救生命的干预措施。此外，在其他中心，由转诊中心的ECMO临床医生进行远程分诊或携带ECMO机器为候选者实施ECMO很常见。这是ECMO中心之间的实践如何变化的一个例子，很可能临床管理的其他方面，包括患者选择，也可能不同。在大流行期间使用ECMO的其他临床实践建议包括：避免使用增加资源负担的双腔插管；中心统筹协调；避免启用新的中心；灵活的护理比率；将患者聚集在开放的隔间；尽量使用血液过滤，避免使用血液透析过滤；以及延长预充管路的有效期。我们认为，现在已经有足够的指导和证据来为转诊至ECMO中心的患者提供灵活的决策帮助。随着COVID-19大流行的进展，相对禁忌证和绝对禁忌证可能会发生变化，以确保资源的公平分配。
在中国，大多数COVID-19患者使用了经验性的广谱抗生素，还有许多患者服用了奥司他韦，因为COVID-19的实验室诊断需要时间，而且通常很难将这种疾病与其他细菌和病*性肺炎区分开来。
中国的报告还显示，大约一半患有严重或危重疾病的COVID-19患者接受了全身皮质类固醇治疗。[15-16]一项对84名与COVID-19相关的ARDS患者的回顾性研究发现，接受甲基强的松龙治疗的患者死亡率较低，但这一发现受到研究观察设计、样本量小和可能的混杂因素的限制。[17]由于COVID-19可能与其他病*感染中看到的细胞因子风暴有关。[18]尽管免疫抑制的益处尚未得到证实，皮质类固醇在COVID-19中的作用仍不清楚，但对用于SARS的皮质类固醇的观察研究的系统综述发现，对死亡率没有影响，但可能的危害包括缺血性坏死、精神病、糖尿病和延迟的病*清除。[19]类似地，一项观察研究发现，用于MERS的皮质类固醇不影响死亡率，但确实延迟了病*的清除。
五、COVID-19终极的解决方案
年的SARS，年的中东呼吸综合征（MiddleEastrespiratorysyndrome，MERS）和年的MERS爆发，美国医学界达成共识：在没有有效治疗药物的情况下，终极解决手段是大规模生产针对冠状病*Spike蛋白的多克隆抗血清。由于冠状病*会通过变异进化，使用针对单一抗原的单克隆抗体治疗容易产生耐药，这就是为什么要使用多克隆抗体治疗的原因。为了达成这一目的，美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH)通过遗传工程制备了三重基因敲除的牛成纤维细胞，又制备了将两个人类染色体片段融合在一起人工染色体，最后通过细胞遗传学手段培育了转入人染色体的转基因牛。这就是生物病*防御研究计划，它建立了可以生产人源化抗体的转基因牛平台。经过遗传工程改造的牛产生的不是牛的抗体，而是人源抗体。将病*注射到牛体内后，就可以持续获得大量的病*抗血清。这些珍贵的转基因牛，是抵御各种未知病*和微生物的超级战略防御武器，目前全世界美国一家独有。美国已利用这个平台生产了抵御MERS冠状病*的抗血清，并在I期临床实验中取得成功。转基因牛的存在意义就是为了生产人源化抗体来对抗类似新冠病*这样的罕见致病微生物。能产生人源化抗体的转基因牛为其他疾病提供了一个制备治疗用抗体的技术平台。如果出现生化危机，那么这些转基因牛就会被用来大量制备新冠病*的抗血清，将抗血清中的人源化抗体纯化后就可以直接治疗病人。因此，利用美国转基因牛平台可以生产新冠病*抗血清，这在科学理论上治疗冠状病*的最佳药物。转基因牛生产的人源化新冠病*多克隆抗体，后者可以有效抵御RNA病*突变造成的耐药性，这可能是获得救助重症新型冠状病*的最佳治疗药物。
参考文献
[1]ChuKH,TsangWK,TangCS,etal.Acuterenalimpairmentincoronavirus-associatedsevereacuterespiratorysyndrome.Kidneyinternational,,67(2):-.
[2]BoDiao1,ZeqingFeng,ChenhuiWang,etal.HumanKidneyisaTargetforNovelSevereAcuteRespiratorySyndromeCoronavirus2(SARS-CoV-2)Infection.medRxiv.03.04.1120;doi:
