现在新冠肺炎还在全球蔓延，目前已经有超过万人感染，死亡超过29万人。数据统计发现，年龄较大或患有高血压、糖尿病、心血管疾病的新型冠状病毒肺炎患者的死亡率显著增加，但是原因一直不是非常明确。最新一项研究发现，这可能由于组织胆固醇水平高所致。研究发现血液中的多不饱和脂肪酸（PUFA）对抗胆固醇的作用，因此也有引发严重新冠肺炎症状的风险，这也表明了健康饮食对预防新冠肺炎的作用。
新冠肺炎传染性差异
研究发现会导致新冠肺炎疾病的新冠病毒通过感染进入宿主细胞，利用宿主细胞膜外部存在的ACE2受体分子进入宿主细胞。最初认为儿童中的ACE2水平低会导致患此病的风险降低，但最近的研究表明这不一定总是正确的，因为一些儿童在幼儿期表现出较高的ACE2水平。
目前的研究旨在回答有关控制新冠病毒进入宿主细胞的问题。
胆固醇在病毒进入中的作用
较早的新冠病毒研究可能有助于提供答案，该病毒仅在胆固醇和脂筏形式的单唾液酸四己糖基神经节苷脂1（GM1）存在的情况下才进入细胞，胆固醇是形成这些GM-1脂质载体所必需的，附着在此处的病毒通过胞吞作用进入细胞。这些GM-1载体从无序脂质或多不饱和脂肪区域迁移。
胆固醇是一种脂肪，存在于整个人体的细胞膜中，并沉积在具有慢性炎症的富含巨噬细胞的组织中。在肺部疾病中，观察到肺细胞以及巨噬细胞会吸收胆固醇。因此，该研究着重于发现病毒的感染潜力与胆固醇浓度之间的关系。
胆固醇促进病毒进入
首先，他们使用表达新冠病毒穗蛋白（S）蛋白的假病毒，将胆固醇与载体蛋白apoE和血清一起加载到培养的细胞中。S蛋白负责病毒的进入，通过以胆固醇结合形式，apoE蛋白与细胞的LDL受体结合，将胆固醇加载到细胞中。如果没有，它的结合促进胆固醇从细胞中的释放。
在胆固醇增加状态下，病毒进入显著增加了50％，而在减少状态下则显著减少。向细胞培养物中添加一种称为甲基β-环糊精（MβCD）的去除胆固醇的化学药品，可以消除去除胆固醇的病毒进入抑制作用。研究人员得出的结论是，由于胆固醇缺乏，减少病毒进入并不是由于缺乏ACE2受体，因为ACE2受体在apoE和MβCD均存在时以正常高水平表达。
在表明病毒依赖胆固醇的进入后，他们研究了潜在的分子机制。胆固醇对于GM1载体的数量和大小以及蛋白质向细胞膜中的筏中的进出运动至关重要。随着这些的增加，病毒的进入也增加了。
胆固醇促进ACE2的更高可用性
ACE2受体向病毒进入位点的移动也随胆固醇负荷的增加而增加。为了找出在这些载体中有多少受体，以及受体的多少随胆固醇浓度的变化，他们使用了荧光标记的针对ACE2的抗体对经apoE和血清处理的细胞，并使用了dSTORM（直接随机光学重建显微镜）在纳米级获取脂质结构域结构的图像。
研究人员发现，在细胞负载状态下，ACE2受体与GM1脂质载体的相关性超过3倍。通过添加MβCD可以看到相反的效果（减少到载体上的定位超过70％）。因此，载脂蛋白E介导的胆固醇负荷导致ACE2在病毒进入点定位。
为什么新冠肺炎感染的老人危险？
这种胆固醇依赖性的ACE2定位机制以及病毒的进入可能是为什么新冠肺炎在老年人中具有更高致死性的原因。由于动脉粥样硬化和其他急性或慢性炎症等慢性疾病，组织胆固醇水平随年龄增长而增加。这些条件相同，可增加症状性新冠肺炎疾病的严重程度和可能性。
基于这些发现，研究人员认为胆固醇对于新冠病毒感染至关重要。低胆固醇水平与儿童一样，提供的入口点很少，并且尺寸减小。但是，随着年龄的增长，较高的胆固醇水平会导致进入点的数量和大小增加，导致感染的可能性大大增加。
接下来，研究人员试图找出减少的病毒进入是否是由于较少的受体结合。他们在添加和不添加MβCD的情况下测试了病毒与培养细胞上ACE2受体的受体结合域（RBD）的结合。由于化学品的存在，RBD结合力的轻微降低是微不足道的。
下一步是找出ACE2表达和低胆固醇水平如何影响病毒的进入。他们发现，在ACE2浓度较高的情况下，受体从GM1脂质载体附近移开，可能是因为过量的ACE2迁移到了无序的脂质区域。尽管该病毒在该区域附着在ACE2上，但它无法进入细胞，因此这种状态可以防止感染，如儿童所见。
胆固醇增加弗林蛋白酶的利用率
该病毒需要蛋白酶介导的引发才能进入宿主细胞。在新冠病毒中，这是由弗林蛋白酶完成的，弗林蛋白酶在S蛋白的S1和S2亚基之间具有该病毒独特的切割位点。
在伪病毒中，此位点在制造病毒的细胞中被切割。另一方面，另一个位点切割融合肽并使病毒进入宿主细胞膜，据认为这可以被蛋白酶TMPRSS2或组织蛋白酶切割。
为了测试这一点，他们标记了弗林蛋白酶和TMPRSS2以及GM1载体。他们发现只有弗林蛋白酶与载体有关。在低胆固醇的情况下，这种联系消失了。
最后，该研究还揭示了翻译后修饰过程中棕榈酰残基的附着。这些具有16个碳原子的脂质附着在许多蛋白质上，以促进它们从GM1脂质筏中进入和排出。新冠病毒中也发现了所有被认为存在于该病毒中的棕榈酰化位点，还有一个，这表明这种改变有利于病毒的生存。
胆固醇依赖性感染的多种机制
该模型显示，在高胆固醇区域，由于胆固醇负载，在细胞膜中形成了越来越多的GM1脂质载体。ACE2进入GM1脂质载体，并通过内吞作用进入细胞。覆盖病毒表面的刺突蛋白与ACE2结合，可能将GM1脂质拉到病毒上，从而促进内体进入。
因此，总的来说，这项研究提出了3种不同的机制，可以解释合并症和慢性炎症的人群亚组之间在传染性方面的差异。
首先是GM1脂质载体的数量和大小的胆固醇依赖性增加，因此是该病毒的切入点。其次，受体可以再次以胆固醇依赖性方式进入对病毒进入提供最显着益处的位点。第三，在低胆固醇条件下，病毒激活预融合所需的蛋白酶也不存在。
对于通常只有表面病毒进入而不是脂筏介导的内吞作用的儿童，有限的病毒进入会导致轻度感染。低胆固醇会进一步降低病毒的感染潜力。
随着胆固醇的升高，RBD结合会改善，这可能表明病毒优先利用内吞作用进入细胞。TMPRSS2的增加与较高的传染性有关。但是，如果该蛋白酶在儿童中更受多，则对年龄较大和病情较重的患者可能无效。
研究意义
鉴于这些发现，大多数新冠病毒细胞培养都是在没有胆固醇源（如血清）的情况下进行的，这一事实对于开发新冠肺炎疗法至关重要。至关重要的是要注意，高胆固醇水平而不是高血液水平是这种病毒感染的驱动力。这意味着当前的血液胆固醇测试并不总是表明严重或严重疾病的实际风险。
这种看似矛盾的现象的一个关键例子是慢性炎症的存在，尽管血液中的胆固醇很低，但组织中的胆固醇却很高。原因是抑制了胆固醇在组织中的卸载，而巨噬细胞将其加载到了细胞中。
因此，该研究可以帮助推进胆固醇在新冠肺炎中病毒感染中的作用的研究。需要更多的研究来发现其他蛋白质和脂质在复杂的膜环境中的作用，这可能会显着影响病毒进入和感染宿主细胞。
这其实也给我们一个提醒，在糖尿病的治疗中，细胞内葡萄糖含量与组织液葡萄糖含量完全不一样，就算血液内葡萄糖非常高，细胞很可能处于缺乏葡萄糖状态，要研究来改善葡萄糖进入细胞的机制，进行改善。
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