第七十五期儿童淋巴瘤治疗思路及新药进展
Q1：复发难治儿童淋巴瘤的治疗现状
在过去的二十年，儿童淋巴瘤的治疗是一个化疗的时代，从几个药物的联合应用到后来按照不同的病理类型、不同的分期、不同的危险因素进行个体化分层治疗，这样的化疗时代已经使80%以上的患儿可以达到治愈。但是仍然有10%~15%的患儿会进入难治复发阶段，对这部分患儿用化疗再次达到缓解就非常难，所以化疗针对这些难治复发患儿的治疗的作用非常有限，就要去寻找新的治疗方法，比如分子靶向治疗或者免疫治疗。
在儿童淋巴瘤化疗为主的基础上，如果在已经很严谨的化疗方案的基础上复发了，对于不同的亚型都会考虑采用化疗联合靶向治疗的方案。所以现在来看，靶向治疗颠覆了过去对于化疗的一些概念。化疗是把病理类型搞得越清楚越好，是属于霍奇金还是非霍奇金，是非霍奇金里的间变大还是淋巴母细胞；但是在靶向治疗的时候可以模糊病理类型，甚至肿瘤的类型。只要肿瘤有这个靶向药的靶点，那么就可以应用。
所以免疫治疗和靶向治疗是针对不同靶点的治疗，这些靶点通常针对肿瘤的生长发育、衰老及凋亡的过程中的某些环节进行干扰，起到杀伤肿瘤的作用。还有一些肿瘤是在产生耐药的过程中发生了问题，比如TP53、TP63、NRAS、KRAS、BRAF基因都是凋亡和耐药通路上的问题。所以针对这些通路也有相应的靶向药物，比如曲美替尼、舒尼替尼，也可以配合其他的治疗来减轻耐药。
Q2：T细胞儿童淋巴瘤新药的应用
难治复发的淋巴瘤其中难度最大的就是T细胞淋巴瘤，特别是T淋母，一旦进展复发了，没有一个很好的二线治疗。目前的二线治疗是奈拉滨，但是有效率比较低。前年和去年都有一些文献报道，CD38的靶向治疗对T细胞淋巴瘤是有效的，因为T细胞和B细胞的母细胞都表达CD38，经过化疗后，B细胞的CD38抗原脱失比较厉害，而T细胞的CD38表达仍然比较稳定，所以使用CD38的靶向药物或者抗CD38的CAR-T，在很多实验室里都取得了比较好的效果，但是临床实践中确实还在探索当中。另外针对T细胞的CAR-T，像CD7、CD5和CD4的CAR-T治疗也在研究当中。
对于淋巴母细胞淋巴瘤来说，它和白血病很相似，会存在像BCR-ABLlike这样的基因，这些基因通常会带有C-KIT，称为酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂这类药物对这个靶点是有效的，包括伊马替尼、达沙替尼等。
间变大细胞淋巴瘤，除了化疗之外，现在还有针对ALK的靶向治疗，比如克唑替尼。它又有了二代、三代的产品，比如艾乐替尼，它不仅可以针对ALK靶点，还可以透过血脑屏障进入中枢，对中枢复发的患者也有很好的疗效。间变大细胞淋巴瘤也有CD30这个靶点，同样也可以考虑用CD30的靶向治疗。
还有一些肿瘤可以应用免疫治疗的药物去调节肿瘤微环境，从而增加体内的免疫系统的抗肿瘤作用。比如PD-1单抗，通过释放体内正常的免疫细胞，起到杀伤肿瘤的作用。它不仅仅用于霍奇金，像非霍奇金的鼻型NK/T、难治复发的伯基特淋巴瘤都有成功的报告。有些中枢淋巴瘤也是PD-1表达比较强的，也可以应用，而且不存在血脑屏障的问题。
Q3：B细胞儿童淋巴瘤新药的应用
针对B细胞的靶向治疗，比如BTK抑制剂，像伊布替尼也可以针对一些难治复发的患者，可以联合化疗应用也可以单独使用；另外还有针对BCL-2的抑制剂，它不仅仅是针对B细胞，像伯基特淋巴瘤还有弥漫大B细胞淋巴瘤，它们的BCL-2的表达都是很强的，还有很多其他的肿瘤比如白血病或者髓系白血病中应用BCL-2抑制剂，也取得了非常好的效果；还有新上市的CD79b，据文献报道针对B细胞淋巴瘤，特别是对成熟B包括弥漫大B和伯基特淋巴瘤，都会有效。但是B细胞中尤其是伯基特这个类型，它的增值和进展特别快，而这些靶向药物无论是BTK抑制剂还是BCL-2抑制剂或是CD79b，它们起作用的过程都比较缓慢，需要应用几周甚至更长的时间才会有比较明显的效果。所以针对高增殖性、高恶度、快速进展的肿瘤，应该寻找一些更好的控制办法。目前治疗这种肿瘤多数还是考虑二线或三线治疗，以及CAR-T的治疗。
另外在霍奇金淋巴瘤中也谈到了CD30的靶向药物BV；ALK阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤有ALK靶点，应用了克唑替尼的效果也很好。
Q4：CAR-T治疗在儿童淋巴瘤中的应用
CAR-T治疗，全名叫嵌合抗原受体的靶向治疗。它是把人体的血细胞取出来后把淋巴细胞分离出来，在体外装上CAR，就是针对体内的肿瘤细胞的一个特殊的嵌合抗原的受体，相当于给人体的免疫细胞装了一个GPS定位，再把细胞在体外扩增后输回体内，这些带有攻击肿瘤细胞的特异性CAR-T细胞就会顺着血流去攻击肿瘤细胞。所以患者在接受CAR-T回输以后，会发生强烈的免疫反应。包括高烧、肿瘤周边的水肿、全身性的免疫细胞和巨噬细胞参与以后释放的细胞因子，会出现一些免疫的改变，包括渗漏、免疫性肺炎、免疫性脑水肿等合并症。这些细胞因子释放的过程称为CRS（细胞因子释放综合征）反应，这种细胞因子释放综合征通过实践和摸索现在是完全可以控制的，它的分度可以分为1~5级，5级就是致死性的，但多数患者都是1~3级，不会发生很严重的后遗症和致死性的副作用。
这种CAR-T细胞治疗的效果是非常好的，尤其是在白血病中取得了非常好的效果。后来在成人淋巴瘤中，特别是弥漫大B细胞淋巴瘤又取得了比较好的效果。这两年我们在难治复发伯基特淋巴瘤患儿应用了比较多的例子，经过我们的实践发现，CAR-T对伯基特淋巴瘤也有非常好的效果。医院做的CAR-T用于治疗伯基特淋巴瘤的总有效率是%，缓解率达到了近90%，是一个非常有效的治疗手段，而且针对的都是难治复发的患者。伯基特和弥漫大B细胞淋巴瘤这种成熟B细胞淋巴瘤经过CAR-T治疗后，可能不需要再做进一步的治疗，可能不需要桥接移植也能够达到治愈。我们做完CAR-T达到缓解的患者，目前最长已经观察到两年多没有复发。
除了上述治疗以外，大家认为比较难的是中枢转移的肿瘤，这类肿瘤是否能应用CAR-T？因为在治疗的时候会发生严重的中枢CRS反应，比如脑水肿、抽风、甚至昏迷，但是我们经过对一些中枢转移患者CAR-T治疗的实践，发现中枢的合并症是完全可以控制的。目前我们已经对10例中枢肿瘤的患者进行了CAR-T治疗，没有出现死亡病例，也没有出现4级以上的副反应；虽然有些出现了脑水肿和惊厥，但都是可控的，也没有远期的后遗症，效果也还不错。所以CAR-T治疗在难治复发的儿童成熟B细胞淋巴瘤的治疗中还是非常有前景的。
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