年1月21日,由医院呼吸与危重症医学科宋元林教授,医院重症医学科邱海波教授、医院MICU杜斌教授、广州医院呼吸与危重症医学科黎毅敏教授、刘晓青教授等呼吸与重症医学权威专家,组成了专家组,开始遴选对新型冠状病*肺炎可能有效的已上市药物。
1月22日,专家组决定对“血必净注射液治疗新冠病*感染的肺炎疗效的临床研究”立项,1月23日,课题组提交了立项研究的资料,1月24日获得批准,中国临床试验注册中心完成了研究注册。1月27日国家卫生健康委和中医药管理局发布的《新型肺炎诊疗方案(试行第四版)》,血必净被列为推荐用药。
根据《新京报》的报道,血必净注射液能够快速“入选”的主要依据,是因为去年6月3日,国际危重症医学领域顶级期刊《重症医学》(CCM)杂志上的一篇论文。这篇论文是关于血必净与生理盐水在重症社区获得性肺炎上的对照实验,实验结果显示,跟使用安慰剂的对照组相比,使用了血必净的重症肺炎患者,28天病死率降低了8.8%,使用血必净的一组,不良发生率也没有明显差异。
这篇论文有36位署名作者,第一序列的作者,就是1月21日受命在已上市药品中遴选可能有效药物的专家组主要成员宋元林。中国临床试验注册中心数据显示,该论文实验的经费来自天津市科委。
天津市科委是红日药业发展的重要参与者。
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红日药业原本是天津市一家部队的家属工厂。年,从医生岗位上下海,尝试开诊所而未果的姚小青花万元收购了这家工厂,然后通过改组股权,注入资金,改造生产线,买药品专利,走上了天津百强企业的道路。
这是姚小青讲述的故事。
实际上,这笔90年代的收购,另外一个参与者,是目前天津当地有名的集房地产开发与投资一体的大通投资集团老板李占通。
李占通是著名的92派企业家,下海前在天津大学机械系当团委书记。90年,他联合几个天津市高校的青年老师,在著名的科贸一条街鞍山西道上开了一个门店,叫天津大学大通电脑公司。这家挂靠在天津大学的公司,名字里的“大通”,一部分是盖戳“李占通”的名字,另一部分则跟北京那家著名的“四通公司”一样,彰示着创业早期的踌躇满志。
大通公司早期的主要业务是倒卖电脑和电脑软件,不过只要客户有需要,十几块钱的电脑桌生意也一样做。不太幸运的是,几个热情洋溢的青年教师,起早贪黑干了几年,最后全折在了开饭馆上,大通公司不仅’归零“,还”负“了。
后来李占通东山再起生意做大,始终对餐饮业敬而远之,算是早期创业的阴影之一了。不过好的一面是,经此一事,李占通想明白了,他和那几个高校青年老师,苦读十几年,是国家培养的高科技人才,靠卖劳动力赚钱不该是他们做的,大通公司要轻发展,就要走投资参股的路子。
现在大通公司已经成为投资领域知名的“高校”背景派系,业务涉及能源、房地产、矿产、金融等多个板块,李占通则是胡润、福布斯富豪榜的常客,年被评为改开40年百名杰出民营企业家,经常与柳传志、孙宏斌、陈东升在公开场合同台。几年天津打造金融中心,建金融博物馆的时候看中了一块物业,结果是李占通早年买下的,后来这块地被李占通捐出来建了金融博物馆。
在李占通的故事里,收购红日药业,是大通集团发展的一个节点,而在姚小青的故事里,收购红日药业,是一切的起点。
由于早期复杂的历史背景,红日集团的控股权一直很别扭,号称是创始人的姚小青在登陆创业板后的好多年里,都不是企业的实际控制人。双方的控股权暗战持续多年,一直到年,通过引入成都国资委这个新股东,姚小青才终于拿到红日药业的实际控制权。
至此,红日药业的故事里才不再有李占通。
但是李占通和多个高校青年老师所代表的天津“科技”背景,是红日药业的发展中不能忽视的印痕。
2
年,国家发改委首次对上千种药品进行价格干预指导,涉及红日药业主打产品脑复康注射液,因为这个产品的技术含量不高,生产企业在全国多达二三十家,市场价格一下子从之前的十六块钱,下调到两块多钱。
红日药业陷入困境。
这时候,开头提到的天津科委出场了。在天津科委的牵线搭桥,陷入困境的红日药业花费4千万从一个老教授手里买下了血必净的专利权。
这是一次幸运的投资。
年,中美之间打了一场小型 。细究缘由的话,跟年正式颁布的《专利法》有关,这般《专利法》规定,“药品和用化学方法获得的物质”及“食品、饮料和调味品”不授予专利权,专利权只授于这些产品的生产方法。美国指责中国在知识产权保护上有漏洞,把中国列为““特殊条款”国家之一。
经过多次谈判,半年多之后的年1月,双方签订谅解备忘录,中国修改《专利法》,将药品纳入专利管理,同时将年以来没有申请专利的外国药品也给予行*保护。
这一保护,对于创新能力孱弱的中国医药市场是一个打击,独具中国特色的中药注射剂却意外获得了机会。
年,非典爆发,国家食药监局为非典疫情开辟了药品审批的“绿色通道”,前一年刚刚进入临床三期的血必净顺序顺利通过审批,成为同类中第一个获准上市的新药。
只是,为疫情大局而出的权宜之计,事后看,也留下了诸多后患。
年国家食药监局腐败案曝光,全国17.2万个药品批准文号中,有15万个是在时任药监局局长郑筱萸任期内办理的,这些迅速审批注册的药品中,不乏搭了非典顺风车的。涉案的“抗病*软胶囊”,即是由当时的药监局注册司司长曹文庄收取好处费后,亲自写条子,帮药品快速通过审批注册的。
郑筱萸后来被枪毙了,他审批的那些药品并没有退出市场。伴随大量不良反应案例,缺少扎实药理论证的中药注射剂,频繁成为备受质疑的焦点。
3
中药注射液不仅是一个有中国特色的医药产品,也是一个有独特时代色彩的医药产品。
第一只中药注射液诞生在抗日战争年代。跟建国后“中药”的地位经历谷底到翻身一样,中药注射液的出现,一开始只是医药资源缺乏的被迫之举。
年前后,抗日战争进入胶着状态,晋冀豫抗日根据地由于交通不便,药品供应十分困难。部队的卫生部,于是把太行山一带用来治疗流感的中草药柴胡,以蒸馏的方式做成了针剂,用于治疗得了疟疾、流感的战士。
说是针剂,柴胡注射剂的制作工艺并不复杂,简单说就是把柴胡熬制成的汤药做两次蒸馏后灌装。《中国中医药报》的记录,由于当时没有专用的蒸馏设备,用的是自制的白铁皮焊成的水蒸气装置,第一次蒸馏出来的柴胡液是浑浊的,上面漂浮着一层油,经过第二次蒸馏,才蒸出了透明的液体。
注射液制作出来后,有没有效果,谁也不知道,部队卫生部的医生们在自己身上试验,发现没有*性反应,就开始用于临床。
然而这一应急的临时想法,到了大跃进和60年代,作为”八路*发明的药“,又被赋予了特殊的含义,成为技术革命医药创新的代表,开始被发扬光大。苦参注射液,双花注射液,半夏注射液,板蓝根注射液,各地对中医药的技术创新热情高涨,荒诞惊人的鸡血疗法,也诞生于此。盛况时期,医院注射室门口,人人怀抱公鸡排队等注射。
年实施《药品管理法》后,多种中药注射剂因为不合格被淘汰。但中药改制注射剂的思路,历经几次医药改革却一直保留了下来。前卫生部副部长、国家中医药管理局局长王国强曾表示,使用不当和纯度有待提高是中药注射剂临床上不良反应频发的主要原因,但对中药注射剂这类中国人自己的产品、自己创新的技术,“不要轻易的采取否定态度。”
正是基于“不要轻易否定”这一态度,使中药注射剂一边在医药创新能力总体不强的背景下获得了蓬勃的发展,一边却在大量的不良反应报告中,常年陷入争议漩涡,集聚了累累黑历史。
年,《世界临床药物》记录了穿琥宁注射液致死的过敏反应;
年,全国报告了多起使用鱼腥草注射液后死亡事件;
年,先后出现刺五加注射液和茵栀*注射液致死的报道;
后,多地发生双*连注射液不良反应致死事件;
年,国家药监局网站通报披露中药注射剂“脉络宁”在前一年出现例不良反应;年,卫生部接到多起使用红花注射剂、喜炎平注射剂后出现寒战、发热等严重不良反应的报告。
4
自郑筱萸案发,伴随多起严重不良反应的报告,呼吁重视已上市中药注射剂再评价的声音不断通过各种渠道发出。
年,国家食药监局下发通知,宣布正式启动中药注射剂安全性再评价工作。但是,这个通知对于“再评价”的流程是这样安排的:
由生产企业对照《质量控制要点》,排查本企业存在的问题和安全风险;由生产企业制定专门机构或人员,负责药品不良反应报告和监测工作;生产企业自查出风险和安全隐患的,应立即主动召回产品,并停产或主动注销药品批准文件;生产企业自查结束后把自查整改结果报告给所在地省级药品监管部门。
按照这个通知,需要被监管的药企是自家中药注射剂“再评价”的第一责任人。这一尴尬的安排,不仅让再评价的独立性和权威性难以保证,也在事实上催生出了新的寻租空间。
以红日药业为例,其生产的血必净注射液多年来销售收入占到公司总营收的一半,近几年开始多产品线布局,血必净的营收占比仍然在五分之一以上。如果血必净有问题,企业真刀真枪的自查将会变成自杀。
按照原来的新药注册规定,固体制剂转注射液,就可以按照新剂型申报重新定价上市,较低的进入门槛,宽松的监管要求,巨大的利润空间,已经使中药注射剂成为医药领域难以撼动的利益堡垒。
中医药公司销售费用常年高于研发费用数十倍,已经把行业不言自明的秘密公开。年,红日药业被一个有前科的无业人员,以公开“送礼清单”敲诈了2千多个比特币;年,中医药龙头康美药业董事长马兴田四次卷入行贿案,被媒体称为“最佳行贿人”;除此之外,华润三九、步长制药,也多次被卷入行贿门。
自年启动再评价,10余年过去了,中药注射剂再评价仍然处于“启动”阶段。
因此,尽管中医药学家一直强调,中药注射液在临床上的不良反应,并没有比化学药品和生物药品的注射液制剂更高,可是由于缺少完整临床实验数据和严谨的药理理论,中药注射液的有效性和不良反应都成了黑匣子,中药注射液的回应无法理直气壮——既说不清病是如何治好的,也无法证明不良反应是不是药品本身的问题。
年,上市70多年后,第一支中药注射剂柴胡注射剂终于被要求在说明书中注明不良反应。而更多的中药注射液,至今,只在不良反应一栏标注着“未知”,或者不痛不痒的“皮肤痒感”。
哪怕是这次贵为新冠推荐用药的血必净。
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